Planegg/Martinsried (12.02.2024)
– Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoides/rundzelliges Liposarkom und synoviales Sarkom wurden als erste klinische Indikationen f?r das Leitprogramm MDG1015 ausgew?hlt
– MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a gerichtet ist und durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB verst?rkt wird
– Die klinische Entwicklung sowohl f?r seltene als auch h?ufiger auftretende Krebsarten adressiert einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf in gro?en Patientenpopulationen
Die Medigene AG (Medigene oder das “Unternehmen”, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, gab heute die Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs und zwei Arten von Weichteilsarkomen, dem myxoiden/rundzelligem Liposarkom und dem synovialen Sarkom, als erste klinische Anwendungsgebiete f?r den Leitkandidaten MDG1015 bekannt. MDG1015 ist eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-Therapie (TCR-T) der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) gerichtet ist und durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB in Verbindung mit HLA-A*02 (HLA, humanes Leukozytenantigen) verst?rkt wird. Pr?klinische Daten, die 2023 auf den AACR- und ESMO-Konferenzen vorgestellt wurden, zeigten das deutliche klinische Potenzial von MDG1015 zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei soliden Tumoren.
“Die Auswahl dieser Krebserkrankungen als Anwendungsgebiete f?r MDG1015 ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur ersten klinischen Studie am Menschen. Nach den vor kurzem erfolgten positiven Vorgespr?chen mit den zust?ndigen Zulassungsbeh?rden in der EU und den USA bleiben wir auf Kurs f?r eine IND/CTA-Zulassung in der zweiten H?lfte des Jahres 2024”, sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. “Klinischen Daten f?r die noch in der Entwicklung befindlichen Zelltherapien haben zwar in einigen der ausgew?hlten Indikationen positive Ergebnisse gezeigt, doch sind wir der Ansicht, dass es noch erheblichen Verbesserungsbedarf in Bezug auf die Wirksamkeit und die Dauer des ?berlebens ohne Fortschreiten der Krankheit gibt. Wir sind zuversichtlich, dass MDG1015 als erste verbesserte TCR-T-Therapie ihrer Art das Potenzial hat, diese Herausforderungen zu meistern und die Lebensqualit?t von Krebspatienten zu erh?hen.”
Die Indikationen wurden vor allem auf Grundlage der Auspr?gung des Zielmolek?ls und/oder von PD-L1 ausgew?hlt, wobei 34-60%, 35-55% und 75-80% der Magen- und Eierstockkarzinome sowie die beiden Subtypen der Weichteilsarkome jeweils NY-ESO-1/LAGE-1a aufweisen.i,ii,iii Weitere pr?klinische Daten zu MDG1015 werden auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen dieses Jahr vorgestellt. Unter den derzeitigen Behandlungsm?glichkeiten sind hohe Spiegel des Zielmolek?ls NY-ESO-1 mit einer schlechteren Prognoseiv verbunden, wobei die Spiegel mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium zunehmen.iv,v Betrachtet man lediglich die nun ausgew?hlten Indikationen f?r solide Krebserkrankungen, so kommen sch?tzungsweise 100.000 Patienten in den acht gr??ten Volkswirtschaften der Welt f?r eine Behandlung mit MDG1015 in Frage, basierend auf j?hrlicher Inzidenz, Vorhandensein des Zielmolek?ls und HLA-A*02-Positivit?t. F?r diese Krebsarten besteht au?erdem ein erheblicher Bedarf an neuen Behandlungsmethoden, da die gesch?tzte F?nf-Jahres-?berlebensrate f?r fortgeschrittenen Magenkrebs, Eierstockkrebs und die beiden Subtypen von Weichteilsarkomen zwischen 5 % und 31 % liegt.v
?ber Magenadenokarzinome
Magenkrebs ist weltweit die f?nfth?ufigste Ursache f?r Krebstodesf?lle,vii wobei 90 % aller Magenkrebserkrankungen Magenadenokarzinome sind.viii Aufgrund der sp?ten Diagnose oder anderer Komorbidit?ten kommen ?60 % der Patienten mit Magenadenokarzinom nicht f?r eine kurative Behandlung in Frage.viii Bei 36 % der US-Patienten, die mit Metastasen diagnostiziert werden, betr?gt die relative F?nf-Jahres-?berlebensrate nur 6,6 %.vi
?ber Ovarialkarzinome
Eierstockkrebs ist eine der h?ufigsten Todesursachen bei Frauen und bei 55 % der Patientinnen in den USA liegen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen vor.vi Trotz therapeutischer Behandlungsfortschritte, ist die Prognose mit einer relativen F?nf-Jahres-?berlebensrate von 31 % f?r US-Patientinnen mit epithelialem Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium, nach wie vor schlecht.vi
?ber myxoide Liposarkome
Das myxoide/rundzellige Liposarkom ist eine vom Fettgewebe ausgehende Form des Weichteilsarkoms und betrifft in der Regel j?ngere Patienten im Alter zwischen 30 und 50 Jahren. Diese Krankheit tritt in den USA bei bis zu ~1350 Patienten auf, was sie zu einer seltenen Indikation macht.vi Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung liegt die krankheitsbedingte F?nf-Jahres-?berlebensrate bei 8%. ix
?ber Synovialsarkome
Das Synovialsarkom ist eine Form des Weichteilsarkoms, das sich in den Zellen um Gelenke und Sehnen entwickelt und am h?ufigsten Jugendliche und junge Erwachsene betrifft. Die H?ufigkeit der Erkrankung entspricht in etwa der des myxoides Liposarkoms, d. h. bis zu ~1300 Patienten in den USA, was sie zu einer seltenen Indikation macht.vi In 50 % der Synovialsarkomf?lle streut die Krankheit in andere K?rperregionen, am h?ufigsten in die Lunge. Bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium liegt die mittlere Gesamt?berlebenszeit bei oder nach einer Sekund?rtherapie unter einem Jahr und die F?nf-Jahres-?berlebensrate bei 10 %.vi,x
— Ende der Pressemitteilung —
?ber Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere propriet?re und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen erm?glichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittezusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Best?ndigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Medigenes f?hrendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten H?lfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. F?r weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/.
?ber Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist die erste TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enth?lt unseren hoch-affinen (sensitiv, spezifisch und sicher) NY-ESO-1/LAGE-1a TCR in Kombination mit unserem propriet?ren kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle ?ber den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivit?t und Ausdauer des TCR-T in der feindlichen Tumormikroumgebung erh?ht. MDG1015 durchl?uft derzeit Vorbereitungsstudien f?r die Antr?ge auf klinische Erprobung (IND/CTA), wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten H?lfte des Jahres 2024 erwartet wird.
?ber Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition ?ber den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte “Checkpoint-Proteine” wie den “Programmed Death Ligand 1” (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.
Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch das Switch-Protein ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Diese Mitteilung enth?lt bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tats?chlich erzielten Ergebnisse k?nnen von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen. Medigene ist nicht verpflichtet, in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene? ist eine Marke der Medigene AG. Diese Marke kann f?r ausgew?hlte L?nder Eigentum oder lizenziert sein.
Aus Gr?nden der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung f?r beide Geschlechter.
Medigene AG
Pamela Keck
Tel.: +49 89 2000 3333 01
E-Mail: investor@medigene.com
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i Blouch et al, Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S382-S406. 10.1016/annonc/annonc686
ii Odunsi K, et al. Cancer Res. 2003 Sep 15 ;63(18) :6076-83
iii Lai JP, Robbins PF, Raffeld M, et al. NY-ESO-1 expression in synovial sarcoma and other mesenchymal tumors: significance for NY-ESO-1-based targeted therapy and differential diagnosis. Mod Pathol. 2012;25(6):854-858. doi:10.1038/modpathol.2012.31
iv Raza A, et al. J Transl Med 2020 Mar 27;18(1):140. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02306-y
v Aung PP, et al. Hum. Pathol. 2014 Feb; 45(2): 259-267. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.029
vi The American Cancer Society, Cancer Statistics Center, SEER database htps://cancerstatisticscenter.cancer.org [accessed 05Feb2024]
vii Global Cancer Observatory https://gco.iarc.fr/today [accessed 05Feb2024]
viii Lordick et al. An. of Oncol. volume 33, issue 10, p1005-1020, October 2022 Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.004
iv Disease-specific survival from Hoffman et al. (2013), Localized and metastatic myxoid/round cell liposarcoma. Cancer, 119: 1868-1877
x Carroll C, Patel N, Gunsoy NB, Stirnadel-Farrant HA, Pokras S. Meta-analysis of pazopanib and trabectedin effectiveness in previously treated metastatic synovial sarcoma (second-line setting and beyond). Future Oncol. 2022;18(32):3651-3665. doi:10.2217/fon-2022-0348
(Ende)
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